Dr. David Sinclair ve meslektaşları 13 yıldır cevaplamaya çalıştıkları yaşlanmayı neyin tetiklediği sorusuna nihayet yanıt buldu. Harvard Tıp Fakültesi'nde genetik profesörü ve Paul F. Glenn Yaşlanma Biyolojisi Araştırma Merkezi'nin eş direktörü olan Sinclair, 12 Ocak'ta Cell dergisinde yayınlanan bir çalışmada, hücrelerin yaşlanmasını hızlandırabilen veya tersine çevirebilen ‘yaş saati’ni anlatıyor.

Yaşlanmanın nasıl olduğunu yanlış mı ele aldık?

Yaşlanma üzerine yoğunlaşan bilim insanları, hücrelerdeki yaşlanma sürecini neyin tetiklediğini tartışmış ve DNA'da zamanla hücrenin normal işleyişini bozarak hücre ölümü sürecini tetikleyen mutasyonlara odaklanmıştı. Ancak bu teori, yaşlı insanların hücrelerinin mutasyonla dolu olmaması ve daha yüksek mutasyonlu hücre yükü barındıran hayvan veya insanların erken yaşlanmaması sebebiyle desteklenmedi.

Sinclair bu nedenle genomun epigenom adı verilen başka bir bölümüne odaklandı. Tüm hücreler aynı DNA planına sahip olduğundan epigenom, deri hücrelerinin deri hücrelerine ve beyin hücrelerinin beyin hücrelerine dönüşmesini sağlayan yapı. Epigenom bunu, hangi genlerin aktive edileceği ve hangilerinin pasif kalacağı konusunda farklı hücrelere farklı talimatlar vererek yapıyor.

Bir giysinin son hali gibi

Epigenetik, terzilerin gömlek, pantolon veya ceket dikmek için kalıplardan aldıkları talimatlara benziyor. Başlangıçta kumaşların hepsi aynı olsa da, giysinin son halinin nasıl bir şekil ve işlev alacağını belirleyen kalıp. Aynı şekilde, hücrelerdeki epigenetik talimatlar farklılaşma adı verilen bir süreçte, farklı fiziksel yapılara ve işlevlere sahip hücrelere ulaşılmasını sağlıyor.

Fareler önce yaşlandı sonra gençleşti

Sinclair ve ekibi, fareleri hızlandırılmış bir zaman çizelgesinde yaşlandırmakla kalmayıp, aynı zamanda bu yaşlanmanın etkilerini tersine çevirerek hayvanlara gençliğin bazı biyolojik belirtilerini geri kazandırabildiğini açıklıyor. Bu tersine çevrilebilirlik, yaşlanmanın ana etmenlerinin DNA'daki mutasyonlar değil, epigenetik talimatlardaki yanlışlıklar olduğu gerçeğini güçlü bir şekilde ortaya koyuyor.

Sinclair yaşlanmanın, hücrelerin işlevini sürdürmek için ihtiyaç duyduğu kritik talimatları kaybetmesinin bir sonucu olduğunu uzun zamandır savunuyor ve buna Yaşlanmanın Bilgi Teorisi adını veriyor. "Yaşlanmanın altında yatan, sadece hasar birikimi değil, aynı zamanda hücrelerde kaybolan bilgi" diyor. "Bu, yaşlanmanın nasıl ele alınacağı konusunda ezber bozan bir yenilik."

Bozulan programı yeniden başlatmak gibi

Bilim insanının elde ettiği son bulgular da bu teoriyi destekliyor gibi görünüyor. Sinclair, bunu yazılım programlarının donanımla çalışmasına benzeterek, bozulduğunda yeniden başlatılması gerektiğini söylüyor.

"Eğer yaşlanmanın nedeni bir hücrenin mutasyonlarla dolması olsaydı, o zaman yaşlanmayı tersine çevirmek mümkün olmazdı" diyor. "Ancak yaşlanma sürecini tersine çevirebilmemiz bu sistemin sağlam olduğunu, yedek bir kopyanın bulunduğunu ve yazılımın yeniden başlatılması gerektiğini gösteriyor."

Fareler her şeyi yaşadı

Sinclair ve ekibi, farelerin hücrelerini yeniden başlatacak ve esasen hücreleri yaşlanma yoluna sokan bozuk sinyalleri silecek bir yol geliştirdi. Genç farelerin DNA'sına kırılmalar ekleyerek yaşlanmanın epigenom üzerindeki etkilerini taklit etti. Sinclair, bu şekilde "yaşlandırılan" farelerin birkaç hafta içinde gri kürk, daha düşük vücut ağırlığı, azalan aktivite ve artan güçsüzlük gibi yaşlılık belirtileri göstermeye başladığını gözlemledi.

Yeniden başlatma, hücrelere kendilerini yeniden programlama talimatı veren üç geni içeren bir gen terapisi şeklinde gerçekleşti. Bu talimatlar, farelerde yaşlanmanın etkilerine karşı dayanıksız iki hücre tipi olan böbrek ve deri hücrelerindeki epigenetik değişiklikleri yeniden başlatmaya yönlendirdi.

Bu genler, 2006 yılında Nobel bilimci Shinya Yamanaka'nın keşfettiği ve Yamanaka kök hücre faktörleri olarak adlandırılan bir gen grubundan geliyordu. Yamanaka kök hücre faktörleri, yetişkin hücrelerin saatini embriyonik, kök hücre durumuna geri döndürebilen ve böylece gelişimlerini veya farklılaşma süreçlerini baştan başlatan dört genden oluşuyor.

Sinclair hücrelerin epigenetik geçmişini tamamen silmek istemiyordu, sadece epigenetik talimatları sıfırlayacak kadar yeniden başlatmak istiyordu. Bu sebeple, dört faktörden üçünü kullanmak, zamanı yaklaşık %57 oranında geri döndürerek fareleri yeniden gençleştirmeye yetti.Sinclair, "Kök hücre yapmıyoruz ama zamanı geri döndürerek kimliklerini yeniden kazanmalarını sağlıyoruz," diyor. "Evrensel olarak bu kadar işe yaraması beni gerçekten şaşırttı. Henüz yaşlanmasını ileri ya da geri alamadığımız bir hücre türü bulamadık."

Fareler tamam ama insanlarda işe yarayacak mı?

Sinclair'in bir sonraki adımı bu süreci insanlarda test etmek. Hatta ekibi şimdiden primatlar üzerinde deneylere başladı bile. Araştırmacılar, yeniden programlama genlerinin aktivasyonunu bir tür antibiyotik olan doksisikline bağlayarak, saati açıp kapatmayı sağlayacak biyolojik bir anahtar ekliyor. Hayvanlara doksisiklin verilmesi, saati tersine çevirmeye başlayacak ve ilacın kesilmesi süreci durduracak. Sinclair şu anda sistemi, insan nöronları ile deri ve bağ dokusuna katkıda bulunan fibroblast hücreleri üzerinde test ediyor.

2020 yılında Sinclair, sürecin yaşlı farelerde görmeyi geri getirdiğini bildirdi. Mevcut sonuçlar bu işlemin sadece bir doku veya organa değil, tüm hayvana uygulanabileceğini gösteriyor. Gen terapisi doğrudan göz bölgesine enjekte edilebildiğinden, insanlarda yaşlanmayı tersine çevirmeyi test etmek için işlemin ilk olarak göz hastalıklarında kullanılması bekleniyor.

Sinclair, "Yaşlanmanın ardındaki süreçleri ve yaşlanmaya bağlı hastalıkları geri döndürülemez olarak düşünüyoruz" diyor. "Göz söz konusu olduğunda, yeni sinirler üretmeniz gerektiğine dair yanlış bir kanı var. Şöyle ki, mevcut hücrelerin çalışmadığı durumlarda onları sadece yeniden başlatmamız yeterli. Bu, tıp hakkında düşünmenin yeni bir yolu."

Yaşlanma sürecini tersine çevirmek, kalp hastalığı gibi kronik durumlar ve hatta Alzheimer gibi nörodejeneratif bozukluklar da dahil olmak üzere bir dizi hastalığın büyük ölçüde tedavi edilebileceği anlamına geliyor. Yalnızca sürecin kendisi bile, bu hastalıkları inceleyen araştırmacılar için önemli bir yeni araç olabilir.

Bilim insanları genellikle yaşlanma hastalıklarını modellemek için genç hayvanlara veya dokulara güveniyor ama bu, yaşlanma durumunu her zaman aslına uygun olarak yeniden üretmiyor. Sinclair, "yeni sistem fareleri hızla yaşlandırıyor, böylece 70 yaşındaki bir insanda bulacağınız beyin dokusuna eşdeğer bir insan beyin dokusu yapabilir ve bunları fare modelinde kullanarak Alzheimer hastalığını bu şekilde inceleyebiliriz" diyor.

Dokuları, organları ve hatta tüm hayvanları veya insanları yaşlandırıp gençleştirebilmenin sonuçları akıllara durgunluk veriyor. Sinclair göz sinirlerini birçok kez gençleştirdi; bu da biyoetikçiler ve toplum için yaşlanma saatini sürekli geri sarmanın ne anlama geleceği gibi daha varoluşsal bir soruyu gündeme getiriyor.

Bu çalışma, yaşlanmanın ne anlama geldiğini yeniden tanımlamanın sadece ilk adımı ve Sinclair, cevaplardan daha fazla soru ortaya çıkardığını kabul eden ilk kişi. "Gençleşmenin gerçekte nasıl işlediğini anlamıyoruz ama işe yaradığını biliyoruz" diyor.

"Bunu vücudun bazı kısımlarını gençleştirmek için kullanabilir ve devrim yaratacak ilaçlar üretebiliriz. Artık yaşlı bir insan gördüğümde ona yaşlı olarak bakmıyorum, sadece sistemi yeniden başlatılması gereken biri olarak bakıyorum. Artık soru, gençleşmenin mümkün olup olmadığı değil, ne zaman olacağı."

Mashable Türkiye